Северная, балтийская, проблема была решена. На юге, в Черномории, вышла неожиданная осечка. Черноморскую проблему удалось решить преемникам Петра, при Екатерине II и Потемкине. Но это не означало, что его не интересовали южное и восточное направления во внешней политике России. Приходилось то предотвращать опасность войны с Турцией, то отбивать опустошительные набеги крымцев, ногайцев на южнорусские и украинские города и уезды, то восстанавливать южноуральские заводы, разоренные кочевниками. Интересы южных и юго-восточных регионов России, да и всего государства, требовали поддерживать дипломатические отношения с окрестными странами, развивать торговлю с ними. Ведь Россия — страна не только европейская, но и азиатская. Транзитную торговлю через земли России со странами Азии вели английские, голландские, португальские купцы. Теперь пришла пора взять ее в свои руки — балтийские порты, приобретенные в результате Северной войны, позволяли это сделать.
Россия не имела постоянных дипломатических отношений с юго-восточными соседями. Связи с Китаем, Хивой, Бухарой носили характер эпизодический. С Китайской империей еще в 1689 году заключили договор в забайкальском Нерчинске. Пришлось уступить некоторые из территорий, уже освоенных к тому времени русскими землепроходцами.  Поддерживались  и  торговые  связи.
Снаряжались экспедиции в южном направлении. В 1714 году подполковник Бухгольц пошел со спутниками на юг от Иртыша, основал Омск, Семипалатинск, Усть-Каменогорск и другие города. Два года спустя трехтысячный отряд Бековича-Черкасского, кабардинского князя, направляется по повелению Петра в Среднюю Азию, на этот раз со стороны Волги, от Астрахани. Он основал крепость у Красноводского залива, на восточном берегу Каспия. Затем Бекович, официальный посол Петра, поехал в Хиву, чтобы установить дипломатические отношения с ней, затем с Бухарой, узнать о торговых путях в Индию. Встретили его враждебно — у озера на отряд напало двадцатитысячное хивинское войско, но потерпело поражение.

Хан Ширгазы все же добился своего — пригласил Бековича в Хиву, а его отряд, разделенный на пять частей, разместили по городам. Вскоре и сам князь, и его спутники погибли под хивинскими саблями.
Посольство во главе с Ф. Беневини, направленное Петром в Бухару, благополучно прожило там несколько лет, собрало важные сведения о стране. Но и это предприятие, и другие (например, поручение, данное императором незадолго до своей кончины В. Берингу,— узнать о землях и морях в тех местах, где близко подходят друг к другу азиатский и американский материки) определяли задачи русской внешней политики на будущее.
Более реальное значение имел Каспийский поход Петра. Речь шла о контроле над прибрежными землями в районе древнего Хвалынского моря, ослаблении в этом районе экспансии Турции и ее вассалов — крымцев, кубанских татар и других, установлении торговых отношений с окрестными странами. Действия Турции в Прикаспии, как и в районе Черноморья, в немалой степени объяснялись происками западноевропейских держав против России. Петр смело и дальновидно намечал программу решения южной проблемы. Она ставилась в повестку дня самим географическим положением государства, потребностями его развития.

   В 1717 году в Исфагани побывал посланник Петра А. П. Волынский. Его переговоры с шахом Гуссейном и визирем, предложение об установлении отношений дружбы ничего не дали. В 1720 году того же Волынского царь назначил губернатором в Астрахань. Он должен строить морские суда, узнавать о путях их возможного плавания вдоль западных берегов Каспия. В Персию поехал капитан Баскаков, изучал обстановку на Кавказе. Петр знал, что армяне, грузины, кабардинцы ждут помощи от России — одни желают поддержки в борьбе против Турции и Персии, другие хотят войти в состав России.
Осложнилась ситуация в Персии — Гуссейн потерпел поражение от афганцев, и пришедший ему на смену сын Тохмас-Мирза обратился к Петру за помощью. 18 июля 1722 года император во главе двадцатидвухтысячного войска отплыл из Астрахани. По суше двигались девять тысяч кавалерии и пятьдесят тысяч казаков и татар. Вскоре, после взятия Дербента, Петр вернулся в Астрахань. Войско возглавил генерал М. А. Матюшкин. В декабре оно заняло Решт, в июле 1723 года— Баку.
Известия о действиях Петра и его войска в западном Прикаспии вызвали сильное недовольство в Стамбуле, которое подогревает английский посол. Турки угрожают войной России, заявляют, что мусульманские народы Кавказа приняли подданство Турции, а Персия просит ее о помощи. Угрозы Петра не пугают, но он хотел, чтобы конфликт  был  улажен  дипломатическими  средствами.
Царь возлагал серьезные надежды на И. И. Неплюе-ва, своего резидента в Турции. Этот человек, очень образованный и умный, выходец из обедневшей дворянской семьи, заслужил внимание царя тем, что хорошо учился в Морской академии в Петербурге, в Венеции и Испании, сдал экзамен по кораблестроительному делу самому государю. Тот его похвалил, сказав при этом: «Видишь, братец: я и царь, да у меня на руках мозоли, а все оттого: показать вам пример и хотя под старость видеть достойных помощников и слуг отечеству».
...Однажды за ужином, а дело было в 1721 году, Петр посетовал сотрапезникам, что ему нужен для посылки резидентом в Константинополь человек, знающий иностранные языки. Канцлер Головкин ответил, что подходящего не знает. Адмирал же Апраксин нашел выход:
— А я знаю, очень достойный человек, да та беда, что очень беден.
— Бедность не беда,— возразил царь,— этому помочь можно скоро. Но кто это такой?
— Да вот он за тобой стоит.
— За мной стоит много.
— Да твой хваленый, что у галерного строения.
— Это правда, Федор Матвеевич,— Петр обернулся и увидел того, о ком говорил адмирал,— что он хорош, да мне бы хотелось его у себя иметь.
Но через некоторое время Петр, несмотря на свое пристрастие к корабельному строению, в чем хорошо разбирался Неплюев, отправил его в Турцию.
Теперь Неплюев должен был послужить Отечеству — предотвратить нежелательное развитие событий в отношениях с Турцией, правители которой направили к Кавказу свои войска. Но Петр велел не свертывать действий своей армии на Каспийском море, а другой армии — готовиться, на всякий случай, к отражению турецкого вторжения.
Петр направляет султану заявление: «Мы принимаем под свое покровительство народы, не имеющие никакого отношения к Порте и находящиеся в дальнем от нее расстоянии, на самом Каспийском море, до которого нам никакую другую державу допустить нельзя».
Предупреждение весьма серьезное, и Неплюев, опираясь на него, вел переговоры. Ему помогал посол Франции. В ответ на доводы турок, что мусульманские народы на Кавказе должны находиться под защитой Стамбула, посол резонно напомнил о христианских народах, живущих под их властью на Балканах.
Между тем 12 сентября 1723 года посол Персии в Петербурге подписал договор, согласно которому в состав России включались западное и южное побережья Каспия с городами Дербент, Баку и другими. Россия и Персия договорились об оборонительном союзе против Турции. Султан и его советники по свежим следам бряцали оружием. Но Неплюев не уступал, и его выслали из Стамбула, но не в Семибашенный замок, как в свое время Толстого. Не успел он собрать вещи, как его пригласили к визирю, объяснили: произошло «недоразумение», надо провести переговоры. 12 июня 1724 года в Стамбуле обе стороны заключили договор: Турция признала все присоединения прикаспийских земель к России, которая вынуждена сделать то же самое относительно кавказских земель, отобранных Турцией у Персии и включенных в число ее владений. Султан отказался от претензий на Персию.